BrandyRosen
Люди должны получать то, чего заслуживают, а не что хотят.
ЗАДАЧА 1

Мужчина 55 лет, страдающий ожирением, проснулся ночью (после того, как провел вечер за деловым ужином) от непереносимых болей в первом плюсне-фаланговом суставе левой ноги. Встать на ногу он не мог. Пораженный сустав был горячим, отечным, покрасневшим и резко болезненным. Пациенту провели лечение индометацином, и симптомы были быстро купированы.
За год до этого эпизода у пациента был приступ почечной колики, но тогда он заявил, что слишком занят, чтобы тратить время на обследование по этому поводу.
Из лабораторных данных:
Ураты в сыворотке 0,78 ммоль/л.
Задание:
1. Поставить диагноз.
2. Объяснить причину наблюдаемых симптомов.
3. Назначить патогенетическое лечение.

Ответ на задачу №1
1. Это классический случай подагры. В данном случае присутствовали все признаки воспаления, и лабораторно была подтверждена гиперурикемия. Почечная колика могла быть обусловлена почечным уратным камнем. Подагра чаще встречается у мужчин, чем у женщин, страдающих ожирением, более распространена при гипертриглицеридемии, гипертензии, переедании и злоупотреблении алкоголем.
2. У человека мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых нуклеотидов и выводится из организма с мочой. Полиморфизм ферментов, участвующих в синтезе пуриновых нуклеотидов de novo (фосфорибозилпирофосфатсинтетаза – ФРПФ-синтетаза), сопровождается образованием белков с низкой ферментативной активностью или нечувствительных к действию аллостерических эффекторов. При этом нарушается регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов по механизму отрицательной обратной связи. Избыточно синтезирующиеся нуклеотиды подвергаются катаболизму, и образование мочевой кислоты повышается. Тот же результат получается при снижении активности путей реутилизации пуринов (фермент гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза). Аденин, гуанин и гипоксантин не используются повторно, а превращаются в мочевую кислоту, возникает гиперурикемия. Следствием гиперурикемии (состояния организма, при котором содержание мочевой кислоты в сыворотке крови превышает уровень растворимости) является кристаллизация уратов в мягких тканях и связках. Кристаллы урата натрия, формирующиеся в суставах, захватываются нейтрофилами, но повреждают мембраны их лизосом, вызывая разрушение клеток. Образование свободных супероксидных радикалов и высвобождение лизосомальных ферментов в полость сустава вызывают острую воспалительную реакцию. Выброс интерлейкина-1 из моноцитов и тканевых макрофагов обеспечивает дополнительный воспалительный стимул. Отложение уратов в ткани почек приводит к развитию почечной недостаточности – частому осложнению подагры. Ураты могут откладываться и в почечных лоханках, образуя почечные камни (примерно у половины больных подагрой).
3. Требуется назначить больному аллопуринол. Аллопуринол – это структурный аналог гипоксантина. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в оксипуринол (аналог ксантина), но этот продукт реакции остается прочно связан с активным центром фермента: таким образом, фермент оказывается инактивированным (суицидный катализ). При этом конечным продуктом катаболизма пуринов становится гипоксантин, растворимость которого в моче и в других жидкостях организма примерно в 10 раз больше, чем растворимость мочевой кислоты, и поэтому гипоксантин легче выводится из организма.

ЗАДАЧА №2


Нормальные клетки E. Coli синтезируют все аминокислоты, но некоторым мутантам, неспособным к синтезу определенных аминокислот, для оптимального роста необходимо вводить эти аминокислоты в питательную среду. Аминокислоты нужны не только для синтеза белков, некоторые из них требуются для биосинтеза других азотсодержащих клеточных компонентов.
Допустим, у нас имеются три мутанта, лишенных способности синтезировать одну из трех аминокислот – глицин, глутамин и аспартат. Синтез каких азотсодержащих соединений (помимо белков) будет нарушен у каждого из этих мутантов?

Ответ на задачу №2
Бактериальные мутанты, которые не способны синтезировать глицин, глутамин и аспартат обычно требуют добавки пуринов – аденина и гуанина, так как все они принимают участие в синтезе пуринового ядра. Кроме того, для мутантов по аспарагиновой кислоте и глутамину необходимо, чтобы в среде содержались уридин и цитозин, так как аспарагиновая кислота участвует в синтезе пиримидинового ядра, а аминогруппа от глутамина, присоединяясь к УТФ, превращает его в ЦТФ.

ЗАДАЧА №3
Описано наследственное заболевание, при котором в детском возрасте для больных характерно отставание в развитии, мегалобластическая анемия и оранжевая кристаллоурия (оротацидурия). Заболевание легко поддается лечению уридином. При отсутствии лечения пиримидиновыми нуклеозидами пациенты подвержены инфекциям. Что это за заболевание, какие биохимические дефекты лежат в его основе?

Ответ на задачу №3
Это заболевание – первичная наследственная оротовая ацидурия. Заболевание связано с утратой во всех тестированных типах клеток функции фермента, катализирующего две последние реакции синтеза УМФ – образование и декарбоксилирование оротидиловой кислоты. В результате возникает недостаточность пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, а оротовая кислота, наоборот, накапливается. Накоплению оротовой кислоты способствует также и отсутствие в этих условиях регулирующего действия УТФ (аллостерического ингибитора фермента, способствующего образованию оротовой кислоты), поскольку концентрация в клетках УТФ, как и других пиримидиновых нуклеотидов, постоянно низка. Вследствие этого синтез оротовой кислоты происходит с большей скоростью, чем в норме.
При отсутствии лечения наследственная оротацидурия приводит к развитию необратимого резкого отставания умственного и физического развития; обычно больные погибают в первые годы жизни. Оротовая кислота не токсична, нарушения развития являются следствием «пиримидинового голода». Поэтому для лечения этой болезни применяют уридин (нуклеозид) в дозах 0,5-1,0 г в сутки. Это обеспечивает образование УМФ и других пиримидиновых нуклеотидов в обход нарушенных реакций:
Уридин + АТФ УМФ + АДФ
Такое лечение устраняет «пиримидиновый голод» и, кроме того, снижает выделение оротовой кислоты, поскольку включается механизм ингибирования первой реакции метаболического пути. Лечение должно продолжаться без перерыва на протяжении всей жизни, уридин для таких больных является незаменимым пищевым фактором наряду с витаминами и незаменимыми аминокислотами.
Причиной оротацидурии может быть также введение аллопуринола при лечении подагры. Аллопуринол в организме частично превращается в аналог природного мононуклеотида (оксипуринолмононуклеотид), который является сильным ингибитором реакции декарбоксилирования оротидиловой кислоты, вследствие чего и вызывает накопление оротовой кислоты в тканях.

ЗАДАЧА №4
5-фтордезоксиуридин является ингибитором синтеза дезоксирибонуклеотида и применяется для лечения злокачественных опухолей. Опишите механизм действия 5-фтордезоксиуридина. Оказывает ли этот препарат аналогичное действие на организм больного?

Ответ на задачу №4
Ингибиторы синтеза дезоксирибонуклеотидов делают невозможной репликацию ДНК и деление клетки; на этом основано применение ингибиторов рибонуклеотидредуктазы и тимидилатсинтетазы для лечения злокачественных опухолей. 5-фтордезоксиуридин превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат. Это вещество является структурным аналогом тимидиловой кислоты и отличается от нее только наличием атома фтора в пятом положении вместо метильной группы; оно сильно ингибирует тимидилатсинтетазу и тем самым блокирует синтез ДНК.
Ингибиторы синтеза дезоксирибонуклеотидов блокируют синтез ДНК и в нормальных клетках, поэтому они токсичны для организма. Однако на опухолевые ткани они действуют сильнее, поскольку раковые клетки отличаются значительно большей скоростью пролиферации, а следовательно и большей потребностью в дезоксирибонуклеотидах.

ЗАДАЧА №5
Известна тяжелая форма гиперурикемии, которая наследуется как рецессивный признак, сцепленный с Х-хромосомой (проявляется у мальчиков). У таких детей кроме симптомов, характерных для подагры, наблюдаются церебральные параличи, нарушения интеллекта, попытки наносить себе раны (укусы губ, пальцев). Что это за заболевание? Какие биохимические нарушения лежат в его основе?

Ответ на задачу №5
Речь идет о синдроме Леша-Найхана. Эта болезнь связана с дефектом гипоксантин – гуанин – фосфорибозилтрансферазы, катализирующий превращение гипоксантина и гуанина в ИМФ и ГМФ соответственно (путь реутилизации); активность этого фермента у больных в тысячи раз ниже, чем в норме или вообще не активен. Вследствие этого гипоксантин и гуанин не используются повторно для синтеза нуклеотидов, а целиком превращаются в мочевую кислоту, что ведет к гиперурикемии. Что вызывает неврологическую симптоматику, пока неизвестно.
Биосинтез нуклеиновых кислот.


ЗАДАЧА №1
На схеме представлена репликативная вилка ДНК. Покажите схематично дальнейший ход событий, укажите ферменты, принимающие участие в этом процессе.
Ответ на задачу №1
Репликативная вилка и белки, участвующие в репликации образуют репликативный комплекс. На каждой из одноцепочечных цепей репликативной вилки происходит синтез новых цепей, но не одинаково. Различия связаны с тем, что матричные цепи расположены антипараллельно, а синтез новых цепей идет от 5 - к 3 - концу, т.е. наращивание цепи идет по 3 - концу. Цепи строятся антипараллельно, нуклеотиды подбираются комплементарно. Цепь, начинающаяся с 5 - конца, называется лидирующей и строится непрерывно. Вначале образуется праймер – олигорибонуклеотид, примерно из 10 нуклеотидов, комплементарный матричной цепи. Фермент, синтезирующий праймер, называется праймаза или ДНК-полимераза- . Далее ДНК-полимераза- , активируемая праймером, продолжает синтез новой непрерывной цепи в направлении от 5 - к 3 -концу по ходу раскручивания репликативной вилки.
На другой матричной цепи ДНК-полимераза- и ДНК-полимераза- ведут синтез отстающей цепи (фрагментов Оказаки) против движения репликативной вилки. Каждый фрагмент Оказаки состоит примерно из 100 нуклеотидов. Праймер из фрагментов Оказаки удаляет ДНК-полимераза- , постепенно отрезая от 5 - конца фрагмента по одному рибонуклеотиду. К 3 - концу фрагмента ДНК-полимераза- присоединяет дезоксирибонуклеотиды, заполняя образованную брешь. ДНК-лигаза соединяет фрагменты запаздывающей цепи ДНК.

ЗАДАЧА №2
Молекула ДНК человека имеет очень большие размеры, репликация такой громадной молекулы (скорость репликации 50 нуклеотидов в минуту) шла бы в течение примерно 800 часов. Каким образом удается сократить время репликации?
Ответ на задачу №2

Инициация синтеза ДНК происходит в нескольких точках хромосомы, которые называются точками инициации репликации или ориджинами репликации. Ориджины репликации имеют определенную нуклеотидную последовательность. Единица репликации у эукариотов называется репликоном. На ориджинах инициируется двунаправленная репликация, т.е. образуются две репликативные вилки, перемещающиеся в противоположных направлениях до тех пор, пока не встретятся со следующим репликоном.

ЗАДАЧА №3
Редкое заболевание – синдром преждевременного старения связано с генетическим дефектом репарационной системы ДНК. Перечислите возможные повреждения ДНК и приведите примеры репарации ДНК.
Ответ на задачу №3

Агенты, вызывающие повреждения ДНК, разнообразны: внешние облучения (ультрафиолетовое, инфракрасное, радиоактивное и пр.), самопроизвольные локальные изменения температуры, свободные радикалы, химические мутагены и т.д. Повреждения ДНК разделяются на: 1) повреждения оснований и 2) повреждения цепей.
Повреждения оснований:
1) Гидролитическое выщепление оснований происходит спонтанно или под влиянием вышеперечисленных факторов. Пентозофосфатный остов цепи при этом сохраняется.
2) Гидролитическое дезаминирование оснований: цитозин превращается в урацил; 5-метилцитозин – в тимин; аденин – в гипоксантин.
3) Образование димеров тимина (инициируется ультрафиолетовым облучением)
Повреждения цепей ДНК:
1) Одноцепочечные разрывы
2) Поперечные сшивки
Пример репарации тиминового димера.

Предположительно репарационная эндонуклеаза II разрывает связь с одной стороны (5 ) от димера. Затем эндонуклеаза поочередно отщепляет до 100 нуклеотидов. Ресинтез фрагмента осуществляется ДНК-полимеразой- , последняя межнуклеотидная связь образуется ДНК-лигазой.

ЗАДАЧА №4
На схеме представлена последовательность гена и начало его РНК-транскрипта. Продолжите запись последовательности РНК-транскрипта, используя буквенные обозначения нуклеотидов. Согласно какому правилу Вы сделаете эту запись?
Цепи ДНК
Некодирующая цепь
5 ----------------------------------------------------------------------3
T G G A A T T G T G A C G G A T A A C A A T T T C A C A C A G G A A A
A C C T T A A C A C T G C C T A T T G T T A A A G T G T G T C C T T T
3 ----------------------------------------------------------------------5
Кодирующая цепь
рА
5 ----------------------------------------------------------------------3
Цепь РНК

Ответ на задачу №4

Согласно правилу Чаргаффа нужно подобрать комплементарные нуклеотиды, заменяя азотистое основание Т на U.


Некодирующая цепь
5 ----------------------------------------------------------------------3
T G G A A T T G T G A C G G A T A A C A A T T T C A C A C A G G A A A
A C C T T A A C A C T G C C T A T T G T T A A A G T G T G T C C T T T
3 ----------------------------------------------------------------------5
Кодирующая цепь
рА U U G U G A C G G A U A A C A A U U U C A C A C A G G A A A.
5 ----------------------------------------------------------------------3
Цепь РНК

Задача №5.

Дана структурная схема тРНК. Укажите 5 и 3 концы, акцепторный участок – место присоединения аминокислоты, антикодон, комплементарные участки нуклеотидной цепи.
Ответ на задачу №5

Глюконеогенез, обходные пути. Цикл Кори. Глюкозо-аланиновый цикл как способ доставки азота аминокислот из мышц в печень. Апотомическое окисление глюкозы. Метаболизм фруктозы и галактозы.

ЗАДАЧА №1.
В стационар поступил ребенок 6 месяцев с жалобами на рвоту, боли в животе, диарею, судороги. Ребенок до этого времени находился на грудном вскармливании. После введения прикорма (яблочный сок) через 30 минут началась рвота, ребенок забеспокоился, заплакал, появился понос и судороги. Из лабораторных данных выявлены: гипогликемия, гипофосфатемия, фруктоземия. Поставьте диагноз. Какие биохимические изменения лежат в основе наблюдаемых симптомов? Каков прогноз?

Ответ на задачу №1.
У ребенка – наследственная непереносимость фруктозы, возникающая при генетически обусловленном дефекте фруктозо-1-фосфатальдолазы. Она не проявляется, пока ребенок питается грудным молоком. Симптомы возникают сразу после введения в рацион фруктов, соков, сахара.
Дефект альдолазы фруктозо-1-фосфата сопровождается накоплением фруктозо-1-фосфата, который ингибирует активность фосфоглюкомутазы, превращающей глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат и обеспечивающей включение продукта гликогенфосфорилазной реакции в метаболизм. Поэтому происходит торможение распада гликогена на стадии образования глюкозо-1-фосфата, в результате чего развивается гипогликемия. Как следствие, выделяется адреналин и ускоряется мобилизация липидов и окисление жирных кислот. Из-за ускорения окисления жирных кислот и синтеза кетоновых тел, замещающих энергетическую функцию глюкозы, может развиться метаболический ацидоз, так как кетоновые тела являются кислотами и при высоких концентрациях снижают рН крови. Результатом торможения гликогенолиза и гликолиза является снижение синтеза АТФ. Кроме того, накопление фосфорилированной фруктозы ведет к нарушению обмена неорганического фосфата и гипофосфатемии. Для пополнения внутриклеточного фосфата ускоряется распад адениловых нуклеотидов. Продуктами их распада являются гипоксантин, ксантин и мочевая кислота. Повышение количества мочевой кислоты и снижение экскреции уратов в условиях метаболического ацидоза проявляются в виде гиперурикемии. Следствием гиперурикемии может быть подагра даже в молодом возрасте.
Прогноз у таких детей, если они будут продолжать принимать продукты, содержащие фруктозу, неблагоприятный. У них развиваются хронические нарушения функций печени и почек.

ЗАДАЧА №2.
Девочка родилась на 38 неделе беременности; у матери первые роды, беременность первая. Роды спонтанные, через естественные родовые пути. После рождения ребенок выглядел нормально, но не сразу взял грудь, после кормления часто возникала рвота. На третий день после рождения у девочки была замечена желтуха. При осмотре обнаружены увеличение печени и двусторонние катаракты. Из лабораторных данных: в крови и моче повышена концентрация галактозы, в эритроцитах – низкая активность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы.
Поставьте диагноз. Какие биохимические нарушения лежат в основе этого заболевания? Прогноз и лечение.

Ответ на задачу №2.
Это галактоземия, вызванная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ). Заболевание проявляется очень рано, вскоре после рождения, как только ребенок начинает получать молоко. В крови, моче и тканях повышается концентрация галактозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается альдоредуктазой с образованием галактитола (дульцита). Галактитол накапливается в стекловидном теле и связывает большое количество воды. Вследствие этого нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты. В печени накапливается галактозо-1-фосфат. В результате развивается гепатомегалия, жировая дистрофия. В почках также повышена концентрация галактитола и галактозо-1-фосфата, что влияет на их функцию. Отмечают нарушения в клетках полушарий головного мозга и мозжечка, в тяжелых случаях – задержка умственного развития, отек мозга, возможен летальный исход.
Лечение заключается в удалении галактозы из рациона.


ЗАДАЧА № 3.
У некоторых людей зарегистрировано заболевание, при котором прием таких препаратов как аспирин, сульфаниламиды приводит к гемолизу эритроцитов. Какие биохимические дефекты лежат в основе этого заболевания?

Ответ на задачу №3.
Такие состояния встречаются у людей, имеющих генетический дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, фермента пентозного цикла, катализирующего реакцию окисления глюкозо-6-фосфата НАДФ-зависимым ферментом. Названные лекарственные средства являются сильными окислителями, приводящими к образованию в эритроцитах (имеющих большое содержание кислорода) супероксидного анион-радикала (О ), пероксида водорода (Н О ) и гидроксил-радикала (ОН ). Эритроциты содержат ферментативную систему, предотвращающую токсическое действие активных форм кислорода и разрушение мембран эритроцитов.
Супероксидный анион с помощью фермента супероксиддисмутазы превращается в пероксид водорода:

О + О + 2Н = Н О + О
Пероксид водорода разрушается каталазой и содержащим селен ферментом глутатионпероксидазой. Донором водорода в этой реакции служит трипептид глутатион.
2 Н О = 2 Н О + О (каталаза)
2GSH + Н О = GSSG + 2 Н О
Окисленный глутатион (GSSG) восстанавливается НАДФН- зависимой глутатионредуктазой. Восстановление НАДФ для этой реакции обеспечивают окислительные реакции пентозофосфатного пути (фермент глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа).

ЗАДАЧА №4.

После 24 часов голодания запасы гликогена в печени истощаются, но в организме имеются довольно большие запасы жиров. Зачем при голодании протекает процесс глюконеогенеза, когда в организме есть практически безграничные запасы ацетил-Со А (из жирных кислот), которых вполне хватает для производства энергии?

Ответ на задачу №4.
На удовлетворение основных энергетических потребностей организма запаса жиров хватает на недели, но жирные кислоты не проникают через гемато-энцефалический барьер и поэтому не могут использоваться мозгом. Мобилизация жиров приводит к образованию кетоновых тел, присутствие которых в крови в какой-то мере уменьшает потребность в глюкозе, однако необходимость ее синтеза при этом не исчезает. Потребность мозга в глюкозе при голодании остается прежней. Кроме мозга в глюкозе нуждаются клетки сетчатки, мозгового слоя почек, эритроциты – все ткани и клетки, жизнедеятельность которых поддерживается анаэробным метаболизмом.

ЗАДАЧА №5.
Существует старый обычай, предписывающий давать спасенным на море или в пустыне голодным или обессилевшим людям виски или бренди, физиологически неоправдан и даже опасен; в таких случаях следует давать глюкозу. Почему?
Ответ на задачу №5.
Потребление больших доз алкоголя тормозит глюконеогенез в печени и приводит к гипогликемии. Это действие алкоголя сказывается особенно резко после тяжелой физической нагрузки или на голодный желудок. Такое обстоятельство объясняется тем, что метаболизм этанола включает реакции дегидрирования:

Этанол
алкогольдегидрогеназа
Ацетальдегид
ацетальдегиддегидрогеназа
Ацетат
кровь
Ацетил Со А
(печень) (мышцы)
90% ацетата образуется в печени. Часть в печени превращается в ацетил СоА, но большая часть попадает в кровь, а затем в мышцы, где тоже превращается в ацетил СоА. Ацетил СоА включается в цикл Кребса. Частично (10%) этанол окисляется при участии микросомальных ферментов. В результате быстрого дегидрирования этанола в гепатоцитах отношение / уменьшается. Это ведет к тому, что изменяется скорость всех реакций, зависящих от НАД и НАДН. В частности, концентрация пирувата в клетках и в крови уменьшается, а концентрация лактата увеличивается. Вследствие этого снижается скорость глюконеогенеза в печени, поскольку предшественником глюкозы служит пируват. Так как глюконеогенез в печени – один из источников глюкозы крови, то возникает гипогликемия. Особенно выраженной гипогликемия бывает в тех случаях, когда отсутствуют запасы гликогена в печени: при приеме алкоголя натощак, после значительной физической работы, у хронических алкоголиков из-за постоянного снижения аппетита. Гипогликемия может быть причиной потери сознания при алкогольном отравлении.
Гликопротеиды. Биохимия межклеточного матрикса хряща. Минерализация, теории минерализации. Роль кальция. Регуляция обмена кальция. Витамин Д.

ЗАДАЧА №1.
Француз Тулуз Лотрек прожил чуть больше 20 лет. Он был гениальным художником, но его внешность была ужасна. Он был карликом с коротким туловищем, деформированными конечностями, большим животом, грубой кожей. Ко всему прочему он плохо слышал и из-за помутнения роговицы плохо видел. Какое заболевание было у художника? Какие биохимические нарушения лежат в основе этого заболевания?
Ответ на задачу №1.

Это мукополисахаридоз – наследственное тяжелое заболевание, проявляющееся значительными нарушениями в умственном развитии детей, поражениями сосудов, помутнением роговицы, деформациями скелета, уменьшением продолжительности жизни. В основе мукополисахаридозов лежат наследственные дефекты каких-либо гидролаз, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Эти заболевания характеризуются избыточным накоплением гликозаминогликанов в тканях, приводящим к деформации скелета и увеличению органов, содержащих большие количества внеклеточного матрикса. В лизосомах при этом накапливаются не полностью разрушенные гликозаминогликаны, а с мочой выделяются их олигосахаридные фрагменты. Известно несколько типов мукополисахаридозов, вызванных дефектами разных ферментов гидролиза гликозаминогликанов. Так как только один мукополисахаридоз не сопровождается отставанием в умственном развитии, и больные могут даже проявлять выдающиеся способности, а Тулуз Лотрек был именно таким, можно предположить, что у художника была болезнь Моркио. При этом заболевании дефектным ферментом является хондроитин-N-ацетил-галактозамин-6-сульфатсульфатаза, а продуктами накопления – кератансульфат и хондроитин-6-сульфат.

ЗАДАЧА №2.
Пожилая женщина была доставлена в больницу после того, как она упала дома и сломала бедро. Она жила затворницей и выходила из дома только в тех случаях, когда некому было сделать для нее необходимые покупки. Помимо перелома бедра при рентгенографическом исследовании были обнаружены типичные признаки остеомаляции. Лабораторные данные: сыворотка: калций 1,75 ммоль/л; фосфат 0,7 ммоль/л; щелочная фосфатаза 440 МЕ\л; альбумин 30 г/л. В чем причина остеомаляции у пожилой женщины? Что подтверждает диагноз?
Ответ на задачу №2.
Низкая концентрация кальция в сыворотке (даже учитывая низкое содержание альбумина), несколько сниженное содержание фосфата (показатель вторичного гиперпаратиреоза) и увеличенная активность щелочной фосфатазы (отражение повышения активности остеокластов) типичны для остеомалации. Остеомаляция чаще наблюдается у лиц старшего возраста, и в патогенезе ее могут играть роль и недостаточное питание (подтверждением этого является низкое содержание альбумина) и снижение эндогенного синтеза витамина Д (из-за отсутствия действия солнечного света). Концентрация 25-гидроксихолекальциферола в плазме обычно низкая. Типичная рентгенологическая картина наблюдается не всегда; методом окончательного подтверждения диагноза является гистологическое исследование биоптата кости, но биопсия представляет собой специальную инвазивную процедуру, и на практике диагноз обычно подтверждается ответом на пробную терапию витамином Д.

ЗАДАЧА №3.
Установлено, что рост человека к вечеру на 1-2 см меньше, чем утром. В тоже время у космонавтов в условиях невесомости отмечается увеличение роста даже на 5 см. Объясните эти факты с биохимических позиций.
Ответ на задачу №3.
Основными компонентами межклеточного хрящевого матрикса являются коллаген II типа, агрекан, гиалуроновая кислота и вода. Кроме них в матриксе находятся малые протеогликаны, коллагены VI, IX, XI типов, связывающий белок, другие неколлагеновые белки (фибронектин, анкорин, хрящевой олигомерный белок, хондроадгерин), разнообразные ростовые факторы. Высокомолекулярные агрегаты, состоящие из агрекана и гиалуроновой кислоты, являются полианионами, так как содержат большое количество кислых групп. Это способствует высокой гидратации хрящевого матрикса и обеспечивает выполнение им рессорных функций. Содержание воды в суставном хряще непостоянно. При нагрузке жидкость вытесняется, пока давление набухания не уравновесит внешнюю нагрузку, когда нагрузка прекращается, вода вновь возвращается в хрящ. Очень наглядно это проявляется в межпозвоночных дисках. Утром после ночного сна на долю воды приходится около 75% массы диска. При внешней нагрузке на диски в течение дня содержание воды уменьшается примерно на 20%. Поэтому рост человека к вечеру уменьшается на 1-2 см, а космонавты в невесомости становятся выше почти на 5 см.




ЗАДАЧА №4.
Хроническая печеночная недостаточность, как правило, сопровождается остеомаляцией. То же самое наблюдается и при хронической почечной недостаточности. Объясните с биохимических позиций наблюдаемые симптомы.
Ответ на задачу № 4.
Остеомаляция наблюдается при гиповитаминозе Д. Образующийся в подкожножировом слое витамин Д, а также пищевой витамин Д при участии витамин-Д-связывающего белка переносится в печень, где гидроксилируется в 25-м положении, превращаясь в 25-гидроксихолекальциферол. Повторное гидроксилирование в 1-м положении происходит в эпителии проксимальных извитых канальцев почек под влиянием зависимой от паратгормона митохондриальной -гидроксилазы. При этом образуется 1,25-дигидроксихолекальциферол или кальцитриол, который является наиболее активным метаболитом витамина Д . Первое гидроксилирование витамина Д нарушается при печеночной недостаточности. Второе гидроксилирование сильно страдает при хронической почечной недостаточности. И хотя кроме кальцитриола у человека образуются альтернативные дигидроксильные формы витамина (24, 25 или 25, 26-дигидроксивитамин Д), их вырабатывают кости, хрящ и тонкий кишечник, эти формы витамина Д являются гораздо менее активными. Кроме того, при хронической почечной недостаточности остеомаляция может быть связана еще, по крайней мере, с тремя патогенетическими механизмами:
1. При нефросклерозе замедлено выведение метаболитов парат-гормона, которые накапливаются в крови и усиливают остеопороз, в то же время, если имеется протеинурия, то может теряться витамин-Д-связывающий белок.
2. В организме при ХПН аккумулируется экзогенный алюминий (из пищи и принимаемых многими почечными больными антацидов), который откладывается в костях и конкурирует с кальцием, нарушая ход минерализации.
3. Наконец, антациды, принимаемые из-за уремического гастрита, препятствуют всасыванию фосфатов.

ЗАДАЧА №5.
Известно наследственное рахитоподобное заболевание, которое проявляется задержкой физического развития, тяжелыми ранними рахитическими изменениями скелета, гипоплазией эмали зубов, вторичным гиперпаратиреозом, гипокальцифосфатемией, высоким уровнем сывороточной щелочной фосфатазы, аминоацидурией. Что это за заболевание, какие биохимические дефекты лежат в его основе, какое лечение поможет пациенту?
Ответ на задачу №5.
Это витамин-Д-зависимый наследственный рахит. Известно два типа наследственного рахита. При I типе имеется дефект почечной -гидроксилазы. При II типе гидроксилирование протекает нормально, но имеется дефект тканевых рецепторов дигидроксивитамина Д, снижающий чувствительность клеток-мишеней. Клинически это заболевание сходно с первым, отличительными чертами являются алопеция (облысение), эпидермальные кисты, мышечная слабость. Отсутствие этих симптомов позволяет отнести заболевание к наследственному рахиту I типа. Лечение: пожизненное заместительное введение малых доз кальцитриола. Большие дозы обычного витамина тоже имеют терапевтический эффект.